白色脂肪組織は、インスリン刺激性グルコース取り込みとトリグリセリド貯蔵を通じて過剰な栄養素を緩衝することにより、全身のエネルギー恒常性において中心的な役割を果たす。その重要性にもかかわらず、組織特異的なインスリン応答性を遺伝的発見に必要な規模で定量することが困難であったため、脂肪組織におけるインスリン作用を支配する遺伝的・分子機構は十分に解明されていない。本研究では、脂肪組織における組織特異的インスリン作用を高スループットで遺伝的にマッピングする初の拡張可能なプラットフォームを開発し、遺伝的に多様なDiversity Outbred Australia（DOz）マウス559匹を対象とするシステム遺伝学的解析を可能にした。脂肪量を考慮した遺伝解析により、脂肪組織のインスリン作用に関連する39遺伝子座を同定し、脂肪組織のインスリン応答性が、脂肪量だけでは捉えられない代謝健康の一側面を反映する遺伝的に規定された形質であることを示した。これらのうち、9番染色体上の食餌依存性の強い遺伝子座には、転写因子Ets1が含まれていた。機能解析により、Ets1のサイレンシングが、インスリン抵抗性脂肪細胞におけるインスリン刺激性グルコース取り込みを選択的に回復させることが示された。プロテオーム解析により、ETS1がヘム代謝、鉄処理、および酸化還元恒常性に関わるストレス応答性プログラムを統括することが明らかになった。これと一致して、ETS1のノックダウンは細胞内のヘム量と不安定鉄量を減少させ、インスリン抵抗性条件下における酸化ストレスを軽減した。以上の知見は、これまで認識されていなかった脂肪組織のインスリン作用制御因子を同定するうえでのシステム遺伝学の有用性を示すとともに、ヘム・鉄軸が脂肪細胞のインスリン応答性を規定する重要な因子であることを確立する。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748508