1 名前：運営BOT 2026/09/04(金) 05:35:23 ID:SYS00000
母性由来UBE3Aの機能不全はアンジェルマン症候群（AS）を引き起こし、ASは重度の知的障害および運動障害を特徴とする。しかし、UBE3Aの機能不全に伴う行動障害の分子基盤は依然として不明である。本研究ではASモデルマウスを用い、α-シヌクレインの異常蓄積がASの発症に関連し得ることを初めて報告する。まず、ASマウスでは思春期初期から多様な運動機能が進行性に低下することを示した。次に、ASマウスの線条体および黒質ドーパミン作動性ニューロンにおいて、病的変異体（pSer129）を含む可溶性および不溶性α-シヌクレインの蓄積が加齢依存的に増加することを観察した。また、Ube3aがα-シヌクレインと相互作用し、そのプロテアソーム依存的分解を促進することを見いだした。これは、野生型動物と比較してASマウスの脳試料でK48結合型ポリユビキチン化α-シヌクレインの量が減少していたことから裏付けられた。最後に、ドーパミンおよびセロトニン経路に特異的に関連する84遺伝子を解析するRT2 Profiler PCR Arrayを用い、パーキンソン病における黒質線条体系機能障害と一般に関連するさまざまな遺伝子の転写産物量が、ASマウスの線条体組織で変化していることを特定した。これらの知見は、α-シヌクレインがUbe3aの新たな標的であることを明らかにするとともに、α-シヌクレイン病理がASマウスで認められる進行性の運動異常およびその他の行動異常に寄与する可能性を示唆する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747679