アポリポタンパク質E ε4（APOE ε4）アレルは、遅発性アルツハイマー病（AD）の最も強力な遺伝的危険因子である。しかし、その基礎にある分子機構は依然として不明である。本研究には、Religious Orders StudyおよびRush Memory and Aging Project（ROSMAP）の参加者1,691名、Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer’s Disease（AMP-AD）Diverse Cohorts Studyの参加者1,226名、ならびにAlzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative（ADNI）の参加者735名が含まれた。APOE ε4の分子効果を特徴づけるため、血漿、脳脊髄液（CSF）、および人工多能性幹細胞（iPSC）由来アストロサイトとニューロンのプロテオームデータに加え、複数の脳領域のトランスクリプトームおよびプロテオームデータを解析した。また、APOE ε4とAD神経病理との関連も検討した。AD診断の有無にかかわらず、APOE ε4保有者には免疫過程に富む共通の血漿プロテオームシグネチャーが認められた。このシグネチャーを用いて訓練した機械学習分類器は、独立コホートのCSFプロテオームデータからAPOE ε4保有者と非保有者を識別した。APOE ε4の保有は、より高いBraak病期およびConsortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease（CERAD）スコアと関連していた。しかし、バルク脳組織で観察されたAPOE ε4関連のトランスクリプトームおよびプロテオーム変化は限定的であり、分子階層間の一致度も低かった。iPSC由来アストロサイトおよびニューロンのプロテオーム解析では、APOE ε4に関連する細胞種特異的な変化も明らかになった。APOE ε4は、血漿とCSFに共通する一貫したプロテオームシグネチャーと関連する。脳内におけるその分子効果は、細胞種、脳領域、および分子階層によって異なる。これらの知見は、APOE ε4がADリスクをもたらす仕組みを解明するため、細胞種レベルで分解したマルチオミクス研究が必要であることを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.746928