非小細胞肺癌（NSCLC）は肺癌症例の約85%を占め、世界的にがん関連死亡の主要原因である。標的療法や免疫療法の進歩にもかかわらず、治療抵抗性や再発が臨床転帰を制限し続けている。ウコン由来の天然ポリフェノールであるクルクミンは、多数の分子標的やシグナル伝達経路を調節することで広範な抗がん活性を示してきた。しかし、NSCLCに対する治療機序は十分に解明されていない。本研究は、統合的ネットワーク薬理学およびバイオインフォマティクスのアプローチを用いて、NSCLCに対するクルクミンの抗がん効果の基盤となる分子機構を体系的に調査した。クルクミン関連標的をNSCLC関連遺伝子と交差させ、共通の治療標的を同定した。ハブ遺伝子の同定のためにタンパク質間相互作用（PPI）ネットワーク解析を行い、その後に遺伝子オントロジー（GO）および京都遺伝子・ゲノム百科事典（KEGG）の富化解析を実施した。分子ドッキングにより、同定したハブタンパク質へのクルクミンの結合親和性を評価した。遺伝子発現はGEOデータセットGSE18842およびGSE19804を用いて検証し、その後、受信者動作特性（ROC）解析、免疫浸潤プロファイリング、薬物—標的相互作用解析を行った。ネットワーク薬理学解析により、AKT1、EGFR、MMP9がコア遺伝子として同定された。機能富化解析では、HIF-1シグナル、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬抵抗性、内分泌抵抗性、がんにおけるプロテオグリカンなどのがん関連経路への関与が示された。分子ドッキングでは、クルクミンとAKT1（−9.5 kcal/mol）、EGFR（−8.9 kcal/mol）、MMP9（−7.7 kcal/mol）との間に良好な結合親和性が示された。トランスクリプトーム検証により3遺伝子すべてのNSCLCでの発現差が確認され、ROC解析ではMMP9が最も高い診断性能を示した（AUC = 0.834）。続いてEGFR（AUC = 0.745）、AKT1（AUC = 0.526）であった。これらの結果は、クルクミンを多標的治療薬として用いる可能性に関する理論的根拠を提供するとともに、NSCLCに対する今後の実験的検証および標的介入に向けた有望なバイオマーカーを提示するものである。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10897831/v1