乏突起膠細胞（OL）の機能不全と白質（WM）の脆弱性は、老化およびアルツハイマー病（AD）の重要な側面としてますます認識されているが、人のWMに焦点を当てた細胞解像度のトランスクリプトミクスデータは依然として限られている。ここでは、AD神経病理学的変化（ADNC）が低いドナーと高いドナーにおいて、若年成人から高齢期までの48人の脳ドナーの前頭前白質を、単一核RNAシーケンスと、対応する一部ドナーでの空間トランスクリプトミクス（CosMx）を用いてプロファイルした。参照として、領域および病理に関連するOLプログラムを定義するため、老化したWM OLを、背外側前頭前皮質の灰白質（GM）に由来するOLデータセット（SEA–AD）と統合した。複数のモダリティにおいて、GM OLはWM OLに比べて、シナプス／神経伝達物質に関連する転写シグネチャを頑健に示した。一方、このプログラムは老化で低下し、高ADNCのGMでは減弱していた。対照的に、WM OLは老化に伴って免疫関連プログラムがより強くなり、高ADNCではさらに増強した。そこには、サイトカイン／ケモカインシグナル伝達や抗原提示に関連する経路が含まれる。高ADNCのWM OLでは、プロテオスタシスおよびストレス適応シグネチャの増幅もみられ、シャペロン／ヒートショック遺伝子およびフェリチンサブユニットの選択的な上方制御が観察された。これは、タンパク質のフォールディング需要の増大と、鉄の取り扱いの変化と整合的である。静的な差次的発現を超えたOL状態の組織化を解明するために、マーカーパネルを用いてOLサブ状態を注釈し、各組織／条件の階層内で疑似時間に基づく方向性の状態間フローを推定した。この解析により、保存的な新規形成分化（NFOL）／分化→脂質リモデリング（APOE／ABCA1／LPL+）→ストレス／ISR反応性のアーキテクチャが同定された。高ADNC WMでは、ストレス／ISR反応性コンパートメントの顕著な拡大と、分化遷移に関連する経路の濃縮の変化が認められた。これらのデータは、老化およびADNCに関連するWM特異的なOLプログラムを規定し、疾患WMにおける推定されるセネセンスタイプの表現型と整合する、ストレス／免疫に富むOL状態のランドスケープを提案する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747923