2型糖尿病（T2D）は、慢性的な代謝ストレスとアポトーシスにより膵β細胞が進行性に失われることが主因となる疾患と長く考えられてきた。しかしながら、蓄積する証拠は、インスリン分泌の障害が、広範な細胞減少というよりもβ細胞のアイデンティティの破綻に起因して生じることを示している。糖尿病条件下では、成熟β細胞が分化した表現型を脱して脱分化し、前駆細胞様の特徴を獲得する可能性がある。また、他の内分泌細胞運命、特にα細胞様表現型へ向けて異分化することもある。これらの観察は、T2Dの理解を、β細胞の可塑性と細胞状態ダイナミクスの変化を特徴とする疾患へと転換させた。本総説では、ヒト膵組織、系譜追跡研究、単一細胞トランスクリプトーム解析、および実験モデルから得られた証拠をもとに、β細胞の脱分化と異分化に関与する分子機構を要約する。特に、グルコトキシシティ、リポトキシシティ、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、エンドプラズム網ストレス、炎症性シグナル伝達、そしてエピジェネティックな制御がβ細胞のアイデンティティを不安定化させる寄与に焦点を当てる。公表文献を補完するために、PDX1、MAFA、NKX6.1、FOXO1、ALDH1A3、NEUROG3、BACH2、TCF7L2、UHRF1、SMOC1を含む、確立したβ細胞アイデンティティ調節因子10種に対して統合的なシステムレベルのバイオインフォマティクス解析を実施した。機能的濃縮解析と相互作用ネットワーク解析により、膵発生、内分泌分化、糖恒常性、クロマチン調節、糖尿病関連シグナル伝達に関わる経路の広範な協調が明らかになり、β細胞の運命を維持する相互につながった分子基盤が示された。さらに、内分泌の可塑性に関する新たな概念として、βからαへの細胞変換、ハイブリッドな内分泌細胞状態、ならびにβ細胞の脱分化が可逆である可能性に関する増加する証拠を議論する。最後に、代謝介入、インクレチンに基づく治療、エピジェネティックな調節、再生アプローチを通じてβ細胞のアイデンティティを回復させることを目指す、現在および今後の治療戦略を評価する。ここでは、インスリン分泌を単に増強するのではなく、内在性のβ細胞機能を保持または再確立する可能性を強調する。
https://doi.org/10.20944/preprints202609.0211.v1