背景・目的：向精神薬への反応性は個人差が非常に大きい。大うつ病性障害では初回の抗うつ薬治療への反応が得られない患者が約40%にのぼり、抗精神病薬や気分安定薬も有効性と忍容性の点で同程度に幅広い個人差を示す。遺伝学的研究はこのばらつきの一部しか説明できず、有効なバイオマーカーが存在しないため試行錯誤による処方が余儀なくされる。薬理メタボロミクス—薬剤反応に対してグローバルな代謝物プロファイリングを適用すること—は、ゲノム、環境、腸内細菌叢、疾患状態が有効性および毒性に及ぼす統合的な影響を捉える補完的な「オミクス」戦略として登場してきた。本レビューは、薬理メタボロミクスが向精神薬治療の反応を予測し、有害な代謝影響を特徴づけ、精密精神医学に寄与し得るという根拠を統合し、抗うつ薬、抗精神病薬、気分安定薬に焦点を当てる。方法：本ナラティブレビューは、概念および方法論に関する先駆的な文献、うつ病、精神病、双極性集団におけるproof-of-conceptおよび再現性検証の薬理メタボロミクス研究、抗精神病薬に起因する代謝的困難に関する脂質モミクスおよびメタボロミクス研究、ケタミン／エスケタミンのトランスレーショナル研究、薬理メタボロミクスに基づく薬理ゲノミクス研究を合成し、高く引用されている一次文献を優先した。結果：前治療の代謝プロファイル（「メタボタイプ」）は、セルトラリンとプラセボへの反応者と非反応者を識別し、基線のグリシン、スフィンゴ脂質、トリプトファン経路関連代謝物がシタロプラム／エスシタロプラムの転帰を予測する。さらに、薬理メタボロミクスに基づく薬理ゲノミクスにより、グリシンデヒドロゲナーゼの多型が同定された。ケタミンおよびエスケタミンは、2時間以内にグルタミン酸、トリプトファン、尿素サイクルの代謝物に検出可能な変化を生じさせ、これらは数日後の抗うつ反応と相関する。リスペリドンは、統合失調症においてエネルギー、神経伝達物質、ならびにリン脂質経路の一部で乱れた状態を部分的に正常化し、脂質モミクスのシグネチャは、抗精神病薬に関連した体重増加、遊離脂肪酸の急増、および糖尿病リスクを追跡する。向精神薬の腸内細菌による代謝は、薬剤の活性化と毒性に関して、個人ごとに異なる追加の層をもたらし、メタボローム上で可視化される。バイオマーカー適格性に関する規制枠組みも整備されつつある。結論：薬理メタボロミクスは、向精神薬治療の反応と有害事象に対する機序に基づく、動的に測定可能なバイオマーカーを提供し、薬理ゲノミクスおよびシステム薬理学との統合は精密精神医学への信頼できる道筋となる。前向き検証、標準化された分析プラットフォーム、多オミクス統合は、臨床応用への主要な障壁として残っている。
https://doi.org/10.20944/preprints202609.0161.v1