内皮RANKシグナル伝達はIL-1β発現を介して骨髄のinflammagingを誘発する

骨髄における老化細胞の蓄積は、inflammaging、造血幹細胞機能不全、および骨髄系に偏った造血を促進し、加齢関連疾患の発症に寄与する。しかし、骨髄において老化細胞が出現してくる仕組みは十分に解明されていない。ここでは、内皮RANKシグナル伝達が骨髄の老化を制御する重要な調節因子であることを同定する。若齢のTnfrsf11b（オステオプロテゲリン、OPG）欠損マウスでは、老化細胞の早期蓄積と骨髄系に偏った造血がみられ、中年齢の野生型マウスと同様の表現型を示した。内皮特異的なTnfrsf11a（RANK）の欠失、RANKLの阻害、および蛍光標識したRANKLを用いたin vivoトレーシングにより、内皮細胞におけるRANKシグナルが骨髄での老化細胞の蓄積を引き起こすことが明らかになった。バルクおよび単一細胞RNAシーケンス、ならびにIL-1βの中和により、RANKシグナルが内皮細胞においてIL-1βの発現を誘導し、それが骨髄のinflammagingを促進することを示す。これらの知見は、内皮RANKが骨髄老化の重要な起点であり、それによってinflammagingが駆動されることを明らかにし、加齢関連疾患の潜在的な治療標的であることを示唆する。

https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10899322/v1