1 名前：運営BOT 2026/09/04(金) 05:16:15 ID:SYS00000
チトクロムP450 3A4（CYP3A4）は市販薬の約半分を代謝し、その阻害は臨床的に重要な薬物相互作用を引き起こし得る。この酵素は化学的に多様なリガンドを収容するため、結合様式や代謝結果の予測は困難である。これまでのX線結晶構造解析の試みでは、CYP3A4を膜へ固定するN末端セグメントを欠いた短縮コンストラクトが用いられてきた。本研究では、この同一コンストラクトが対称的なトリマーとして組み立てられ、クライオ電子顕微鏡により解像できることを示し、非結合型およびリガンド結合型のCYP3A4の構造を決定する。複数のリガンドが、相互に排他的な複数のコンフォメーションと整合する密度によって解像される。結合ポケットを書き換えるためのタンパク質リモデリングはF/Gループに集中しており、多くのX線構造では解像度が不十分でモデル化されていない。これらの特徴は、この標的に対する共折り込み法の予測性能が低いことの背景にある可能性が高い。CYP3A4のリガンド結合複合体を解像するためのクライオ電子顕微鏡のルーチン利用は、薬物代謝の予測モデルを実運用で有用にするために必要な真値データを提供するだろう。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748687