軸索初期セグメント（AIS）は、活動電位の発火を統合しつつ、軸索輸送を選択的に制御する特殊化された神経コンパートメントである。微小管関連タンパク質タウは細胞骨格の構築と輸送の中心的制御因子であるが、異なるタウアイソフォームがAISの発生と機能にどのように寄与するかは不明である。ここでは、マウス一次ニューロンおよびヒト誘導多能性幹細胞（hiPSC）由来ニューロンを用い、超解像イメージング、電気生理、ライブ輸送アッセイを組み合わせて、タウアイソフォームの相対存在量がAISの確立、成熟、興奮性、輸送の選択性を調節する役割を調べた。その結果、タウの発現量およびアイソフォーム含量は、AIS成熟のタイミングと頑健性を変調することが分かった。マウスニューロンでは、タウ欠損または3リピート（3R）タウの優位性は、Ankyrin Gの蓄積とAISの安定化を遅らせる一方で、AIS形成そのものを妨げない。hiPSC由来ニューロンでは、タウアイソフォーム含量の段階的な変化を伴う内在的なAIS発生プログラムが観察された。超解像DNA PAINTは、内因性タウが離散的なナノクラスターとして軸索微小管にデコレートされ、分画特異的な分布を示すことを明らかにした。hiPSC由来ニューロンにおいて内因性の3R/4Rタウバランスを変調すると、タウ量とは独立して、アイソフォーム組成がAISの位置決めとAnkyrin Gの配置を制御することが示された。機能的には、3Rタウへのシフトはナトリウム電流を低下させ、活動電位の発火を障害し、さらにAIS内におけるリソソーム輸送ダイナミクスを変化させた。これらの結果は、タウアイソフォームバランスが発生段階におけるAIS成熟の制御因子であり、細胞骨格の組織化と神経興奮性および輸送ゲーティングを結び付けることを示す。エクソン10の異常な選択的スプライシングは主要タウパチーの特徴であるため、本研究は、バランスを欠いたタウアイソフォームが神経機能障害にどのように寄与しうるかについて機序的な洞察を与えるものである。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.745409