MYC主導の代謝リプログラミングは急速な細胞増殖を支える一方で、適応的な仕組みにより細胞恒常性を維持する必要が生じる。本研究では、ショウジョウバエ翅イマジナルディスクにおけるクローン解析とSchneider S2細胞での研究を組み合わせることで、グルタミン代謝がMyc誘導オートファジーの構成要素であることを同定した。Mycは、グルタミン利用に関与する遺伝子、すなわちグルタミナーゼ（GLS）を含む遺伝子群の発現を増加させ、グルタミノリシスの代謝副産物であるアンモニア産生を促進した。クローンにおいてGLSを遺伝学的に枯渇させると、Myc誘導Atg8a陽性構造の蓄積が抑制され、オートファジーフラックスも低下した。これにより、グルタミナーゼがMycによって誘導されるオートファジー応答に寄与することが示された。外因性のNH4ClはAtg8a陽性構造を誘導するのに十分であり、GLS枯渇後のそれらの蓄積を部分的に回復させた。したがって、この応答の下流因子としてアンモニアが関与することが支持された。機構的には、クローンにおけるMyc誘導オートファジーは中核的オートファジー因子Atg5を必要としたが、RhebまたはAtg1の枯渇では抑制されなかった。これは、標準的なTOR-Atg1シグナル伝達とは独立して作動し得るオートファジープログラムと整合的である。さらに、Myc活性がRasV12駆動の上皮過形成に必要であることを見いだした。RasV12細胞は、RasV12クローンを取り巻く野生型細胞において、Atg8a陽性構造の顕著な非自己細胞内（non-cell-autonomous）蓄積を誘導した。RasV12細胞側でMycまたはGLSのいずれかを枯渇させると、隣接組織におけるこの近傍でのオートファジー応答は強く低下した。これにより、形質転換細胞におけるMyc依存的なグルタミン代謝が、周辺組織のオートファジーと結び付くことが示された。以上より、本研究はGLS依存的なグルタミン代謝が、Myc誘導オートファジーのこれまで認識されていなかった構成要素であることを明らかにし、この関連性をRas形質転換上皮へと拡張し得ることを示した。すなわち、MycおよびGlsは、隣接細胞における非自己細胞内のオートファジー応答に寄与する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748041