アジスロマイシン（AZM）は慢性呼吸器疾患（CRD）の治療における中核的薬剤であるが、そのオフターゲット作用は相違がある。我々は、オートファジーを許容しつつAZMの抗炎症作用を保持することが予測されるAZM誘導体1および2（D1/D2）を合成した。16HBE14o-気道上皮細胞モデルに対し、16時間AZM、D1およびD2を暴露し、LC3B-II:p62/SQSTM1の量（ウエスタンブロット）によりオートファジーフラックスを評価した。壊死は乳酸脱水素酵素放出により定量した。炎症（IL-6分泌）は、THP-1マクロファージモデルにおいて、10 ng/mLのリポ多糖（LPS）単独暴露とAZMおよび誘導体との併用暴露（18時間）の条件で評価した。AZM誘導体の抗菌活性（AZMに対するもの）は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）を用いた最小阻止濃度（MIC）法により決定した。2つの誘導体によってオートファジー（LC3B-IIおよびp62/SQSTM1量）は変化せず、対照暴露と区別できなかった（各10および50 ug/mLで、D1およびD2のP> 0.05）。D2は、LPS単独暴露と比較してLPS誘導性のIL-6分泌を有意に低下させた（58.22 pg/ml, n=3, 95% +/- CI [6.521-109.9]）。重要な点として、D2はLPS誘導性IL-6分泌の低下をAZMと同様に引き起こした（-10.30 pg/mL, n=3, 95% CI [-62.00 to 41.39]）。MSSAの増殖に対するAZMのMICは0.5 ug/mlであるのに対し、D1およびD2はそれぞれ1.0および8.0 ug/mLであった（P<0.05）。我々は初めて、AZMの強いオートファジー停止を低減しつつ抗炎症活性を保持するようにAZMを再設計できることを示し、さらにAZM耐性株が生じることへの対抗につなげられることを示した。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.748460