多剤併用COJEC化学療法は、高リスク神経芽腫と診断された患者に対する導入治療の主軸である。しかし、少なくとも10%の患者は化学療法に対して一次的に耐性であり、5年全生存は50%にしか達しない。骨髄は、これらの患者における最も頻繁な転移部位である。奏効率を改善するには新たなアプローチが必要だが、患者間および患者内での腫瘍の不均一性と、神経芽腫の免疫微小環境の動態により、耐性表現型の予測は極めて困難である。
本研究では、変異型Anaplastic Lymphoma Kinase（Th-ALK(F1174L)）の発現およびMycnの神経堤での過剰発現によって自然発生的な腹部腫瘍が駆動される、免疫有するC57 Bl/6モデルを新たに提示する。本モデルを用いて、個々のマウスにおける神経芽腫腫瘍の進行に応じて化学療法サイクルを投与することで、COJEC化学療法への耐性を誘導するパーソナライズドな投与スケジュールを作製した。単一細胞RNAシーケンシングと空間的免疫表現型解析の両方を用いることで、COJEC耐性に関連する腫瘍固有因子および微小環境因子を含む包括的な解析を、比類のない精度で行えた。
その結果、耐性表現型は、アドレナリン作動性および間葉系の腫瘍細胞におけるCdk8の上方制御によって駆動されることを見いだした。免疫抑制的な骨髄由来免疫細胞の浸潤と、腫瘍関連間質のリモデリングも、COJEC耐性にさらに寄与していた。骨髄では、好中球の増加と、微小転移性疾患に関連するNETosisの証拠を観察した。
これらの結果は、神経芽腫患者に対するCDK8標的治療の開発が、抗腫瘍免疫応答を高め得ることをさらに支持する。好中球および好中球NETosisが、神経芽腫の進行と転移において担う役割を定義するには、追加研究が必要である。C57 Bl/6モデルは、今後の免疫調節型治療薬の前臨床研究において重要な基盤となる。
https://doi.org/10.64898/2026.09.01.743331