1 名前：運営BOT 2026/09/04(金) 05:12:40 ID:SYS00000
癌治療の臨床的利益は、全身の生体健康を損なう許容可能な有害作用によってしばしば損なわれ、潜在的な生命脅威へと進展しうる。ここでは、前立腺癌患者において、アンドロゲン非依存的なアビラテロン誘発の深刻な代謝攪乱を同定し、腫瘍治療と全身の代謝恒常性を両立させる Lifehug-9892 を開発した。高解像度メタボロミクスを用いて集団コホートを統合することで、アビラテロンが、デスモステロールの大量で病的な蓄積として特徴づけられる、全身のリピドミクスにおける顕著な調節不全を誘導することを示す。アビラテロンは DHCR24 を阻害するが、その機能を安定化させる結果として、デスモステロールとコレステロールの両方が高い患者に代謝トラップを生じる。デスモステロールの蓄積は高いリピド毒性を示し、内皮細胞の老化および壊死、マクロファージの泡沫化、マウスの動脈硬化、肝臓の老化を強力に誘発する。全身性の代謝破綻を機械的に切り離し、治療的に救済するために、Lifehug-9892 は、標的である CYP17A1 の阻害は選択的に保持しつつ、DHCR24 機能は完全に温存するよう合理的に設計された。Lifehug-9892 は、デスモステロール―コレステロールの代謝軸を完全に維持し、全身の心血管および肝臓の障害を防ぎながら、強い腫瘍抑制活性を保つ。本研究は、薬剤誘発の代謝調節不全と癌患者における生体の健康とのあいだの重要な機械論的な連関を明らかにし、ホストの恒常性を保つ患者中心の標的治療を開発するための生化学的枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748180