Sykは受容体型ではないプロテインチロシンキナーゼ（PTK）であり、血小板表面受容体であるグリコプロテインVI（GPVI）およびC型レクチン様受容体II型（CLEC-2）に関連している。Sykは造血系の多くの系譜細胞に加えて、線維芽細胞や神経細胞などの他の細胞にも発現している。Sykはタンデムに並ぶ2つのSH2モチーフとC末端キナーゼドメインを持ち、複数のチロシン残基を含むドメイン間AおよびBによって中断されており、リン酸化により調節的な役割を担う。本研究は、血小板におけるSykシグナル伝達におけるY130の役割を評価することを目的とする。CRISPR-Cas9技術を用いて作製したSyk(Y130F)ノックイン（KI）マウスは、この変異を保持する最初のin vivoモデルである。この系を用いて、野生型（WT）とSyk(Y130F）同腹仔における血小板のシグナル伝達と応答を比較した。ホモ接合Syk(Y130F)マウスの血小板は、WTの同腹仔と比べて、GPVIアゴニストであるCRPによる活性化やCLEC-2架橋により機能的応答が低下した。一方で、PAR-4またはプリン作動性受容体アゴニストへの応答には有意な差は認められなかった。低濃度のアゴニスト条件では、GPVIおよびCLEC-2の両方を介して誘導されるLATおよびPLC𝛾-2のリン酸化などの主要なシグナル伝達イベントもSyk(Y130F)血小板で低下していた。これらの結果と整合して、FeCl3損傷モデルにおける閉塞までの時間や、尾部出血アッセイにおける出血時間は、WT同腹仔と比べてSyk(Y130F)マウスで有意に延長した。したがって、SykのY130のリン酸化は、血小板におけるGPVIおよびCLEC-2を介したシグナル伝達と機能応答を増強し、それによって血栓形成と止血に影響を与える。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748427