内皮細胞（EC）は、組織の恒常性とレジリエンスを支える臓器特異的遺伝子プログラムを発現する。しかし、加齢がどのようにこれらの臓器特異的内皮プログラムを再構成し、その結果として生じる変化が組織の恒常性、レジリエンス、疾患感受性にどう影響するかについては、ほとんど明らかになっていない。本研究では、生涯にわたる5つの臓器から採取した内皮細胞に対して単一細胞RNAシーケンスを実施し、その結果、加齢により臓器特異的な内皮プログラムが段階的に侵食される一方で、臓器横断的にインターフェロン応答および抗原提示プログラムが誘導されることを見いだした。血管サブタイプ同一性および保存された毛細血管サブセット同一性は概ね維持されていたが、これらの臓器特異的転写プログラムは加齢に伴い広範に減弱しており、内皮の臓器特異的アイデンティティが侵食されることが内皮加齢の基本的特徴であることを示している。重要な点として、これらの変化は、肺における肺胞バリア維持、肝におけるスカベンジング活性、心における血管新生能、ならびに腎と脳における恒常性プログラムの低下を含む、内皮の専門化された機能の減退と関連していた。これらは、加齢に伴う内皮細胞の変化が複数臓器における組織の恒常性とレジリエンスを損なうことを示唆する。さらに、マウスとヒトにおける肺胞毛細血管ECに対して単一細胞の加齢インデックスを確立し、ストレス関連の内皮活性化が機能低下から細胞老化へ至る中間状態として働きうることを明らかにした。また、同一の暦年齢の動物に由来するECであっても、加齢状態には顕著な不均一性があることも示した。特記すべきことに、肺胞毛細血管ECでは、老化様状態に到達する前に機能の段階的な低下がみられ、加齢に伴う生体では内皮機能不全が目立った細胞老化に先行することが示された。総括すると、本研究は、臓器特異的内皮プログラムの段階的な侵食が血管加齢の中核的特徴であることを確立し、内皮の加齢がどのようにして臓器横断的に組織機能不全とレジリエンス低下へ寄与するかを解明するための概念的枠組みを提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.07.02.735775