膵管腺癌（PDAC）は、文脈依存的に腫瘍を抑制しうる一方で腫瘍を促進もする脱線維化（デスモプラスティック）間質を示し、間質状態を選択的に再プログラムする必要性が示唆される。外血管性凝固はPDAC腫瘍微小環境の顕著な特徴であるが、腫瘍に関連した血管機能不全の単なる副産物ではなく、線維化性間質状態の上流の調節因子として機能するかどうかは不明であった。本研究では、外血管性凝固を腫瘍によって増幅された調節モジュールとして同定し、腫瘍固有のプロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）シグナル伝達を介して線維化促進性ストローマ状態を安定化することを示す。本軸の機序を解明するために、ヒト腫瘍バイオインフォマティクスと、凝固曝露を制御した腫瘍-ストローマ相互作用を再構築する微小生理学的腫瘍-間質（MPTS）モデルを統合し、その後、動物個体内での多尺度妥当性確認を行った。The Cancer Genome Atlas（TCGA）の解析では、F2R（PAR1）発現が腫瘍間で不均一であり、発現上昇は線維化転写プログラムと関連し、生存率低下とも結び付いていた。整合的に、トロンビンは腫瘍細胞およびがん関連線維芽細胞（CAFs）において協調的な線維化促進プログラムを誘導し、この現象はMPTSでも再現された。そこでは、腫瘍固有のPAR1が細胞外マトリクス沈着の増幅およびCAFs活性化に必要であった。機序として、PAR1シグナル伝達は腫瘍—間質間の情報伝達を増幅し、とりわけTGF-β1依存的経路の誘導を介して、線維化リモデリングを安定化する強化的なフィードバックループを形成していた。PAR1の薬理学的阻害は、筋線維芽細胞様のCAFs内の線維化転写プログラムを選択的に抑制する一方で、他のCAFsサブタイプの量を減少させ、ストローマ状態を再プログラムし、MPTSおよびin vivoモデルにおける腫瘍進行を抑制した。以上の結果は、凝固—PAR1軸がPDACの間質構築を司る上流のオーガナイザーとして機能することを示し、機序に基づくPAR1阻害の薬理学的介入が、腫瘍促進性ストローマを選択的に再プログラムする戦略となりうることを明らかにする。
https://doi.org/10.64898/2026.06.25.734662