ビタミンD受容体（VDR）シグナルは骨芽細胞の成熟と骨格の鉱質化に必須であるが、VDR活性と細胞外マトリクス産生を結びつける細胞内機構は十分に明らかにされていない。ここでは、vdr-/- 頭蓋骨由来骨芽細胞が分化開始は行うものの、成熟して鉱質化する状態への移行を完了できないことを示す。具体的には、Dmp1、Phex、Col1a1といった終末期マーカーが抑制され、in vivoおよびin vitroの双方で結節形成が障害されていた。トランスクリプトーム解析により、SMADネットワークの不均衡が明らかになった。すなわち、抑制性SMADが増加し、SMAD1/5/9およびSMAD2/3の双方のリン酸化が低下していた。SMAD1/5/9の活性化はin vivoで維持され、in vitroではBMP2の外因性添加により回復したが、これはin vivoにおけるパラクリンBMPの利用可能性と整合する。一方で、SMAD2/3のリン酸化低下は両状況で持続し、細胞自律的な欠陥を示した。機序として、vdr-/-骨芽細胞では細胞内Ca2+ダイナミクスが障害され、CaMKII活性化が低下していた。さらにVDR/RXRの占有がCamk2g座位付近で検出された。薬理学的CaMKII阻害（KN-93）は表現型を再現し、SMAD2/3のリン酸化と鉱質化を低下させ、CaMKIIがSMAD2/3の上流制御因子であることを示した。ミルクベースの食餌は、カルシウム非依存的にvdr-/-マウスの骨格欠陥を救済し、CaMKII-SMAD2/3シグナル伝達を選択的に回復させた。メタボローム解析では、オメガ6脂肪酸であるγリノレン酸（GLA）が上昇した循環メディエータとして同定された。外因性GLAはCa2+フラックス、CaMKII活性化、SMAD2/3リン酸化、マトリクス産生、鉱質化を回復させたが、Runx2、Sp7、あるいはBMP-SMAD1/5/9シグナルは再活性化しなかった。これらの効果はCaMKII活性に依存していた。本結果は、VDR非依存的でGLA誘導性のCaMKII-SMAD2/3鉱質化プログラムを明らかにし、カルシウムシグナル伝達の代謝調節によって、ビタミンDシグナルが障害された状況でも骨芽細胞機能を回復させる戦略となり得ることを示す。
https://doi.org/10.64898/2026.06.10.731289