背景 脂質代謝の変化は慢性閉塞性肺疾患（COPD）に関与することが増えているが、既存の閉塞性肺状態が全身の脂質過剰への応答をどのように変えるかは不明である。本研究では、高脂肪食（HFD）がCOPDに関連する肺傷害を増幅するかを調べ、さらにこの応答に関連する上皮および血管のプログラムを検討した。
方法 オスの野生型（WT）およびβ上皮性ナトリウムチャネル過剰発現トランスジェニック（βENaC-Tg）マウスに対し、対照食またはHFDを10〜11週間与えた。肺の構造と機能、全肺トランスクリプトーム、Akt-FOXO1シグナル、アポトーシス関連応答、肺血管プロファイルを評価した。ストレプトゾトシン誘導のインスリン欠乏性糖尿病と、薬理学的IGF-1受容体阻害を機序比較として用いた。パルミテート応答は、条件培地移送を含め、ヒト気管支上皮細胞、ENaC過活動上皮細胞、ならびに内皮細胞で検討した。さらに、エラスターゼ誘導の肺気腫モデルでもHFD前処置を評価した。統計解析には、対応のない両側Studentのt検定、Tukey-KramerまたはDunnettの多重比較検定を伴う一元配置ANOVA、Pearson相関、RNAシーケンス解析に対するBenjamini-Hochberg補正を用いた。
結果 HFDはWTおよびβENaC-Tgマウスで体重、血糖、脂肪量の同様な増加をもたらしたが、βENaC-Tgマウスではさらに遠位気腔の拡大を増やし、FEV0.1/FVCを低下させた。肺トランスクリプトミクスにより、脂質代謝、PI3K-Akt、血管プログラムの協調的なリモデリングが示された。HFDはAktのリン酸化を低下させ、FOXO1とFaslを増加させ、上皮領域でTUNEL陽性細胞を増加させた。パルミテートは、気管支上皮細胞においてIGF-1が誘導するAkt活性化を減弱した。一方、IGF-1受容体阻害はAkt抑制とアポトーシス関連応答を再現したが、HFDの表現型を完全には再現しなかった。HFD前処置は、エラスターゼ誘導の気腔拡大も増加させ、FOXO1およびTUNEL陽性の並行した上方制御を伴った。HFDは、肺のCD34陽性血管プロファイルを低下させた。さらにパルミテートは、内皮細胞を直接活性化するだけでなく、ENaC過活動上皮細胞からの条件培地を介して活性化した。気流閉塞のある男性では、肝脂肪症が予測FEV1（%）の低下と一致していた。
結論 食餌性脂質ストレスは閉塞性肺傷害を増悪させ、相補的な上皮および血管の応答を動員する。障害された上皮IGF-1-Aktシグナル伝達と上皮—内皮クロストークは、全身の代謝ストレスから閉塞性肺のレジリエンス低下へとつながる機序的枠組みを与える。
https://doi.org/10.64898/2026.01.29.702619