ATXN2のCAG反復が33回以上の伸長は脊髄小脳変性症2型に関連する一方、中間的長さの伸長は筋萎縮性側索硬化症（ALS）に関連すると報告されている。しかし、ALSリスクとの真の関連を定義する反復長の下限については合意が得られていない。最近の研究では下限を≥29回とするか≥31回とするかで議論が分かれている。ここでは、これまでで最大規模のメタ解析により、さまざまなATXN2反復長がもたらすALSリスクを評価し、疾患リスクを付与する反復回数の受け入れられた下限を確立することを目的とした。我々は、ALS患者と対照のコホートにおいて24回から≥34回までの反復伸長を保有するキャリア数を含む19件の研究を同定し、Project MinE ALS Consortiumの大規模データセットのATXN2反復長を用いてそれらをメタ解析した（ALS総数=19202、対照総数=22177）。その結果、有意なALSリスクを定義する下限は30回であると決定した。これらの知見は、メタ解析に含まれたALS患者をgnomAD短鎖反復データセットで代理する対照コホートを用いて行う二次評価によって検証された。また、定義したATXN2反復リスク閾値を適用してALSの臨床転帰との関連を探索した。ATXN2反復長とALS発症年齢の間に有意な関係は観察されなかったが、連続量としてのATXN2反復長と疾患期間の間には有意な負の相関を認めた。さらに、≥30回のリスクバリアント対立遺伝子を保有するALS患者は、その反復伸長を持たない患者と比べて診断までの期間が有意に短かった。包括的な解析により、真のALSリスクを定義するATXN2トリヌクレオチド反復の下限閾値は長さとして≥30回であることが示唆された。本結果は、臨床遺伝学的検査の取り組みが拡大し、標的型臨床試験の組み入れ基準を導く必要性が高まるなかで、リスク解釈の精度向上と患者および家族への指針提供を可能にする点で重要である。さらに、本結果は将来のATXN2の病原性メカニズムや治療戦略を評価する解析にも資する可能性がある。
https://doi.org/10.64898/2026.01.09.26343811