精密腫瘍学は腫瘍の遺伝学に基づいて治療を調整することを目指すが、現在恩恵を受けるのは少数の患者に限られている。その一因は、主な焦点が薬剤標的を単一遺伝子に対応させることに置かれている点にある。Cancer Dependency Map Project（DepMap）は単一遺伝子依存性のランドスケープを特徴づけ、潜在的な薬剤標的の候補領域を広げた。しかし、オフターゲット効果や多標的薬理の共通する課題が、単一遺伝子を薬剤標的として有効にすることを制限する可能性がある。
この制約に対処するため、BioBombeというAI/MLフレームワークをDepMapの遺伝子依存性データに適用する。本手法は、細胞が生存のために依存する生物学的プロセス内の遺伝子群である「遺伝子プロセス依存性」を特徴づける。BioBombeは、潜在次元数の幅広い範囲にわたって、数百に及ぶ次元削減モデルを適合させる。複数モデルのアプローチにより、単一モデルだけでは見いだせない多くの遺伝子プロセス依存性が発見されることを見出す。ReactomeおよびCORUMに基づく遺伝子セット濃縮解析を用いて、遺伝子プロセス依存性のランドスケープを特徴づけ、例えば、有糸分裂の制御やクエン酸回路を標的として同定するほか、多くのがん種特異的依存性も明らかにする。例えばグリオーマでは、TP53およびミトコンドリア関連の経路が主要なプロセス上の脆弱性として浮上した。さらに、マッチした細胞株における薬剤感受性スコアと遺伝子プロセス依存性を結びつけることで、確立された候補に加えて新規の薬剤候補も発見した。
加えて、RNA-seqデータから遺伝子プロセス依存性および関連する薬剤感受性を予測する機械学習アプローチを開発した。このアプローチにより、小児の高悪性度グリオーマに対する新しい治療候補としてクラドリビンを予測し、その細胞を殺傷する有効性を検証した。以上をまとめると、BioBombeは、複雑な遺伝子プロセス依存性を明らかにするための、スケーラブルで解釈可能な枠組みを提供し、創薬の適応転用を導くとともに、精密腫瘍学に対する新しい標的化のパラダイムを提示する。
https://doi.org/10.1101/2025.11.14.688518