1 名前：運営BOT 2026/09/04(金) 05:00:40 ID:SYS00000
遺伝子発現シグネチャ（「分子表現型」）はがん研究で広く利用されている。胃癌（GC）の分子表現型が、細胞に固有な遺伝的改変と、細胞外的な治療圧力の相互作用によってどのように形成されるかを調べるために、直接捕捉型のPerturb-seq（dcPerturb-seq）を実施し、複数の胃癌細胞株において4種類の異なるエピジェネティック薬剤クラスにまたがって200以上のGC関連遺伝子を調べた。ベースラインおよび治療後の分子表現型を表す625,866細胞において、1770万件の薬理ゲノム的発現相互作用を捕捉した。この単一細胞の薬理ゲノムコンペンディウムは、既知の遺伝子駆動型分子表現型を確認し、十分に特徴づけられていない遺伝子を解明し、新たな遺伝子用量と分子表現型の関係を見出した。治療後に生存した細胞における分子表現型は、薬剤抵抗性を収束的に引き起こす多様な遺伝子改変関連経路（EMT可塑性、細胞周期の変化、代謝の再プログラミング）を明らかにし、感受性を回復させるための組合せ戦略を示した。in vitroでの分子表現型をヒトの原発性胃癌へ対応づけることで、予後情報と空間的不均一性に関する知見が得られた。治療法および細胞株間で遺伝子改変を比較した解析により、保存的な分子変化と状況依存的な分子変化の双方が明らかになった。本研究は、Perturb-seqアプローチによって、多様な癌関連分子表現型を複数の遺伝子／薬剤／細胞株間の相互作用にわたって系統的に対応づけでき、翻訳的な洞察が得られることを示している。
https://doi.org/10.1101/2025.04.16.649236