【要旨】全身性アミロイドーシスは、異なるアミロイド原性前駆体タンパク質によって開始されるが、しばしば細胞外の反復成分、補体、脂質輸送、マトリックスリモデリングに関わる要素が再帰的に現れる。これらの反復タンパク質が、アミロイドーシス間における保存的なシステムレベルの環境を形成するのか、またその環境が前駆体と組織の文脈にどの程度強く依存するのかは未解決である。そこで我々は、実験的に定義されたアミロイドプロテオームをヒトタンパク質間相互作用グラフおよび遺伝子オントロジーに由来する意味情報と統合するネットワークフレームワークとしてFibrilNetを開発した。FibrilNetは、凍結したleave-one-outによるモジュール再構成および前駆体に基づく優先付け課題において、トポロジーのみのランダムウォーク・リスタート（RWR）と、オントロジーを考慮したセマンティックRWRとを比較する。ヒトの相互作用グラフは17,997タンパク質と925,977の物理的相互作用を含み、相互作用文脈を9次元の意味表現で表す。拡張型心臓トランスサイレチン（ATTR）アミロイドーシスでは、セマンティックRWRによって平均相互ランキング（MRR）が0.00167から0.05015へ、Recall@100が0.0199から0.3377へ増加し、151件中132件の保持対象で改善が得られた。腎の血清アミロイドA（AA）アミロイドーシスおよび白血球走化性因子2（ALECT2）アミロイドーシスでも同様に意味的な改善が観測された。コンパクトなATTR、軽鎖アミロイドーシス（AL）、AA、ALECT2モジュールにわたって、APCS、VTN、TIMP3が4疾患に共通して再帰する直接コアを形成し、APOEは4つのモジュールのうち3つに出現した。組織を考慮したATTR解析では、心臓モジュールと神経モジュールの間の重なりは限定的であった（共有タンパク質19、Jaccard 0.0569）。hTTR-A97S末梢神経モデルでは、セマンティックRWRが、202タンパク質からなるマップされた神経モジュールの再構成を有意に改善し、その最も強い根拠はダウンレギュレーションされたプロテオームプログラムに集中していた。TTRに基づく伝播は、意味情報によって改善するものの、絶対的には依然として弱く、前駆体同一性と、分散した下流の分子環境とを分離することが示された。これらの結果は、限局した保存的アミロイド環境が、前駆体、組織、疾患固有の組織化と共存する多層モデルを支持する。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-10890737/v1