背景：用量探索試験により、心臓手術前投与における安全性と服薬遵守を評価した。心筋に対する統合的なマルチオミクス解析を用いて、本治療の効果の背景にある機序を特徴づけた。方法：心臓手術を受ける成人を、無治療（対照群）、バルプロ酸ナトリウム15 mg/kg/日を1〜2週間、15 mg/kg/日を4〜6週間、または25 mg/kg/日を4〜6週間、手術前に投与する群へ、1:1:1:1で割り付け、割付は秘匿した。主要解析では、服薬遵守と毒性を評価した。心筋損傷は、手術後24時間の高感度血清トロポニンで定義した。手術時に採取した心筋生検に対し、単一核ATACシーケンス（snATACseq）および単一核RNAシーケンス（snRNAseq）を行い、治療の効果がクロマチンアクセシビリティと遺伝子発現に及ぼす影響を評価した。候補となる機序はin vitroで検証した。結果：解析対象集団には、2020年1月から2024年8月までに登録された42名が含まれた。非遵守（38%）は、より長く高用量の投与で最も高かった。バルプロ酸ナトリウム15 mg/kg/日を1〜2週間投与した群では、完全な治療遵守が最も高く（70%）、20%が中等度/重度の薬剤関連有害事象を経験した。as-treated解析では、バルプロ酸投与が14日以下の参加者でトロポニン放出が低下することが示された。試験参加者の心筋生検では、ホルメシス的p53およびAkt-GSK-3βによるフェロトーシス防御経路の活性化が認められた。治療効果はクロマチンアクセシビリティに起因しなかった。14日超の投与では、心不全表現型が生じ、フェロトーシス防御経路の抑制、内皮間葉転換、ならびに心筋損傷の増加が見られた。結論：心臓手術を待機する成人において、手術前にバルプロ酸ナトリウム15 mg/kg/日を14日以下投与することは忍容性が高い。この治療は、フェロトーシス防御経路の上方制御と心筋損傷の低減に関連していた。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.26361746