運動は骨格筋のインスリン感受性を高めるが、その原因となるシグナル伝達機構は十分に解明されていない。この機構を理解することは、運動能力が限られた個人に対する新たな治療戦略につながる可能性がある。ここでは、健康な男性において、運動とインスリン刺激と組み合わせてラパマイシンによりmTORC1を阻害した。ラパマイシンを単回投与すると、プラセボと比べて、平均で運動のインスリン感受性増強効果が53%高まった。反応は個人間で大きくばらつき（-40%から218%）、このばらつきをパーソナライズド・ホスホプロテオミクスにより活用して、骨格筋におけるmTORC1依存的なシグナル伝達ネットワークをマッピングした。これにより、タンパク質キナーゼMKNK2を下流の有力なエフェクター候補として同定し、次に機能的検証を行った。インスリンをクランプしたマウスにおいて、eFT508によるMKNK2の薬理学的阻害は、全身および骨格筋のインスリン感受性のいずれも低下させ、筋のグルコース取り込みにおけるMKNK2活性の機能的役割を確認した。続いて、eFT508を用いてヒト骨格筋をex vivoで培養し、MKNK2の下流にあるシグナル伝達ネットワークをマッピングした。その結果、翻訳開始因子eIF4G1をさらなる制御ノードとして同定した。以上の知見は、運動誘発性のインスリン感受性増強が、mTORC1から翻訳調節因子であるMKNK2およびeIF4G1を経由して走る負のフィードバック経路によって能動的に制約されていることを示している。さらに、同定されていない標的タンパク質の迅速な翻訳が、グルコース取り込みの微調整に寄与する可能性が示唆される。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747624