小児低悪性度神経膠腫（pLGG）は小児の脳腫瘍として最も一般的なタイプであり、小児の中枢神経系腫瘍全体の約30%を占める。pLGGには複数の分子サブタイプが存在し、それぞれ疾患の進行、再発パターン、治療反応が異なる。分子プロファイリングや病理組織学的研究を含む従来のウェットラボ的アプローチは、時間がかかり、費用がかさみ、労力も大きい。近年、人工知能（AI）や機械学習（ML）に基づく手法がpLGGの分子分類に広く用いられているが、ほとんどは2または3のpLGGサブタイプしか同定できない。pLGGの分子サブタイプとその潜在的な生物学的・治療的意義をより包括的に特徴づけるために、本研究ではMeta-pLGGと名付けた統合メタクラスタリングアプローチを開発し、pLGGにおける高解像度の分子サブタイプと転写発現の不均一性を探索できるようにした。具体的には、まずランダム射影（RP）を複数ラウンド実行し、pLGGのトランスクリプトームデータから次元圧縮特徴ベクトルを生成した。各特徴ベクトルは、その後、階層クラスタリング、K-means、自己組織化マップ（SOM）、非負値行列因子分解（NMF）、ガウス混合モデル（GMM）、スペクトラルクラスタリングを含む異なるクラスタリングアルゴリズムによってクラスタリングし、これらをベースクラスタリング手法とした。次に、頑健なクラスタリング性能を得るために、これらのRPに基づく個別クラスタリングアルゴリズムのクラスタリング結果を、重み付きメタクラスタリング（wMetaC）アプローチを採用して統合した。532人のpLGG患者に基づく結果から、本提案手法は、従来のアプローチに比べて高解像度のpLGGサブタイピングにおいてより優れた安定性と識別力を示した。コンセンサスマトリクス解析に基づき、pLGGの2つの主要なメガサブタイプを同定し、そのうち1つはさらに3つのサブグループに、もう1つは2つのサブグループに分けられた。続いて、クラスタ固有の差次的遺伝子発現解析、分子経路解析、遺伝子-薬剤-疾患関連解析を実施した。結果は、同定された5つのサブグループが、サブタイプ特異的な転写発現の不均一性を有することを示した。まとめると、本メタクラスタリング手法はpLGGの高解像度分子サブタイプ同定において大きく高い性能と頑健性を示し、pLGG内部に存在する分子的不均一性を明らかにするとともに、より精密な分子サブタイピングやプレシジョン医療に向けた新たな知見を提供し得る。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747680