アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）は強力な治療モダリティであるが、薬物動態特性が組織および細胞への送達に影響するため、その可能性は十分に発揮されていない。脂質抱合はASOの生体内分布を調節し、肝外活性を促進する目的でますます用いられている。しかし、特に中枢神経系（CNS）において、脂質に依存したin vivo機能的送達への効果は、いまだ十分に検討されていない。ここでは、Malat1長鎖ノンコーディングRNAを標的とする完全にリン酸チオエステル化された3 10 3 LNA gapmer ASOに対し、コレステロール、パルミチン酸（C16:0）、ドコサノン酸（C22:0）、エイコサペンタエン酸（C20:5）をそれぞれ抱合したものを用いて、マウスにおけるin vivoでの直接比較を行った。脂質-ASO抱合体は、全身投与または脳内局所投与により投与し、イメージング、qPCR、単一細胞RNAシーケンシングを用いて組織レベルおよび細胞レベルの分布を評価した。さらに、細胞の由来を同時に注釈し、細胞内における全体的な転写変化を同定した。マウスへの全身投与では、脂質抱合は非抱合ASOと比べて全体的な多臓器での有効性を改善したが、組織特異的な違いが顕著であった。肝臓および心臓のトランスクリプトームに対する単一細胞シーケンシングにより、脂質に依存した細胞取り込みパターンと転写応答が、非抱合ASOの投与とは異なることが明らかになった。脳室内投与（intracerebroventricular administration）では、選択した脂肪酸抱合体が、線条体のような深部脳領域におけるサイレンシングを増強した。一方で、コレステロール抱合は、CNS滞留が増加するにもかかわらず、機能的送達を損なった。ライトシート顕微鏡により、コレステロール抱合ASOはパレンキマへの浸透が制限されることが示されたが、パルミチン酸抱合体はより広範であるものの不均一な分布を示した。これらの結果は、脂質の同一性がASOの有効性、産生的な細胞取り込み、ならびに領域特異的なCNSエンゲージメントを決定的に左右することを示しており、ASO治療薬開発における文脈依存の脂質設計の必要性を強調する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747711