多発性硬化症（MS）は、病原性T細胞による炎症駆動型の中枢神経系（CNS）における慢性自己免疫疾患である。フィンゴリモド（FTY720）はMSに対して承認された治療薬であり、タンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）の活性化因子として確立している。しかし、自己免疫性神経炎症におけるPP2Aの寄与は十分に解明されていない。ここでは、PP2Aの内因性阻害因子である癌性PP2A阻害因子（CIP2A）をコードする遺伝子座の遺伝的攪乱をもつマウスを用い、MSのげっ歯類モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）によりこの問いに取り組んだ。CIP2A遺伝子座の攪乱（ノックアウト；KO）を有するマウスは、野生型（WT）対照と比べてEAE重症度が低下した。組織学的およびフローサイトメトリー解析により、疾患を呈するKOマウスのCNSではCD4⁺およびCD4⁺CXCR6⁺の炎症性（エンセファリトジェニック）T細胞を含む単核細胞の浸潤が明確に減少していることが示された。Cip2a欠損マウスではEAE期間中に末梢リンパ器官でもこれらのT細胞集団数の減少が観察された。一方、恒常状態ではT細胞量は同程度であったため、恒常性や遊走の変化ではなく、活性化誘導性の増殖の障害を示唆する。CNSおよびリンパ節の免疫細胞に対する単一細胞RNAシーケンスにより、細胞種の存在量および遺伝子発現の変化が明らかになった。とくに、CNSのCD8⁺ T細胞におけるIl17a発現は低下しており、γδ T細胞でも同様の傾向がみられた。以上より、本研究はCIP2A遺伝子座での遺伝的攪乱が、炎症性T細胞集団の増殖およびCNSへの蓄積を制限することでEAEを抑制する可能性を示す。これらの結果は、CIP2A遺伝子座がT細胞駆動型の自己免疫性神経炎症を制御する、従来未認識の因子であることを明らかにし、EAEにおいて病原性T細胞応答を抑える機序に関する新たな知見を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.746989