背景：内皮機能不全は心血管疾患および炎症性疾患の中核的な駆動因子であるが、内皮恒常性を維持するための翻訳後メカニズムは十分に解明されていない。ネドイリネーション（ユビキチン様修飾子の共有結合による共役）は多様な細胞プロセスを制御するが、血管内皮における生理学的役割は不明である。本研究では、タンパク質ネドイリネーションが内皮の同一性および血管恒常性の維持に必須であるかを検討した。
方法：ネドイリネーションを阻害するため、タモキシフェン誘導型の内皮特異的Nae1ノックアウトマウスを作製し、大量RNAシーケンス、単一細胞および単一核トランスクリプトーム、定量プロテオミクス、生化学的解析、ならびに獲得・喪失機能アプローチを組み合わせることで、血管恒常性および炎症性障害における内皮ネドイリネーションの役割を定義した。
結果：内皮特異的Nae1欠失は、血管漏出、血小板集積、炎症、多臓器障害に関連する急速な死亡を引き起こした。多面的オミクス解析により、内皮コアプログラムの抑制と、炎症性・プロコアギュラント・ピロトーシス経路の活性化によって特徴づけられる内皮の同一性の深刻な喪失が示された。単一細胞解析では、内皮集団の枯渇と血管ニッチのリモデリングに至る進行性の内皮機能不全が明らかとなった。機序として、内皮ネドイリネーション欠乏はgasdermin D（GSDMD）およびgasdermin E（GSDME）依存的ピロトーシスを活性化した。一方で、GSDMDとGSDMEの二重阻害は、炎症性のトランスクリプトーム再構成、血管障害、肝細胞死、免疫細胞浸潤、ならびに血小板集積を著しく減弱した。翻訳的解析では、実験的エンドトキセミアにおいて内皮ネドイリネーションが低下し、ヒト動脈硬化およびCOVID-19データセットにおいてネドイリネーション経路構成成分の発現が低下していることが示された。逆に、生体内での内皮ネドイリネーションの回復は、炎症性内皮トランスクリプトームの再プログラムを部分的に逆転させた。
結論：NAE1依存的タンパク質ネドイリネーションは、内皮の同一性と血管の完全性を維持するために必須の制御因子である。内皮のネドイリネーション喪失はガスデルミン依存的ピロトーシスおよび血栓性炎症性の血管障害を促進するが、ネドイリネーション経路の回復は炎症性の内皮機能不全を軽減する。本研究は、血管恒常性を維持する基本メカニズムとして内皮ネドイリネーションを位置づけ、心血管疾患および炎症性疾患に対する潜在的な治療標的であることを示した。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.746884