酸素利用可能性はヒトの体内で著しく変動し、炎症、感染、組織損傷、疾患の間にもさらに変化する。そのため免疫細胞は、利用可能な酸素量に基づいて転写状態および代謝状態を継続的に適応させる必要がある。低酸素誘導因子1α（HIF1A）はこの適応の中心であり、低酸素に対する細胞応答の指標でもあるが、そのゲノム標的は非反復領域から組み立てられてきたため、ヒトゲノムのほぼ半分はほとんど未解明のままである。ここでは、異なるヒト組織、細胞系、条件にわたるヒトの低酸素応答の遺伝子およびトランスポゾン（TE）の景観を定義する。この方向性のあるTE応答は、形質転換細胞および、生理学的に酸素が制限された扁桃から分離した血液由来の一次免疫細胞でも再現された。低酸素、薬理学的なHIF安定化、インターフェロン刺激下で末梢血単核球（PBMC）を単一細胞でプロファイリングすると、遺伝子応答とレトロトランスクリプトーム応答との間に顕著な違いが明らかになった。遺伝子応答は細胞種に強く依存し、双方向的であったのに対し、TEは圧倒的に活性化された。このパターンは血液および扁桃の免疫細胞にも広がり、低酸素下で試験したTEファミリーの約70〜90%が誘導された。活性化された扁桃細胞では、THE1Bを含む誘導された有意ファミリーが独占的に観察され、さらにLTR7とHERVHの増加が見られた。HIF1A ChIP-seqと転写応答を統合すると、HIF1Aは反復DNAへ無差別に結合しないことが分かった。代わりに、その結合はHERVH内在性レトロウイルスのプロモーター長鎖終端反復配列であるLTR7に収束していた。HIF1A結合LTR7要素の約80%は、典型的な低酸素応答要素を含んでおり、HIF1AのDNA結合を破壊すると、結合していたHERVH座位の発現が劇的に低下した。CRISPRにより個々のLTR7/HERVH座位を欠失させると、遠隔および近傍の遺伝子の発現が変化し、低酸素応答性のレトロエレメントが宿主遺伝子調節に直接関与し、全体の生理に寄与しうることが示された。これらの結果は、反復ゲノムが、酸素感知のこれまで過小評価されていた構成要素であることを明らかにする。著者らは、HIF1Aが選択した内在性レトロウイルス要素をヒトの低酸素応答へ動員し、従来の遺伝子プロモーターを超えて酸素依存的調節を拡張するとともに、組織の酸素化が免疫細胞の状態およびヒト生理に影響するための追加の調節層を提供すると提案する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748411