背景：深部静脈血栓症（DVT）および肺塞栓症（PE）を含む静脈血栓塞栓症（VTE）は、血栓形成と血管壁のリモデリングに関連する頻度の高い疾患である。したがって、内皮間葉転換（EndMT）によって線維化が生じうる。EndMTは、内皮マーカーの喪失と間葉マーカーの獲得によって特徴づけられる。慢性血栓塞栓性肺高血圧症では、EndMTの最も強力な誘導因子であるトランスフォーミング増殖因子（TGFβ）が、血栓の消失を阻害する。しかし、VTEの文脈におけるTGF[beta]シグナル伝達に関与する分子機構は不明である。われわれは、エピジェネティックな過程が、EndMTおよび血管線維化を促進するTGFβシグナル伝達経路を内皮細胞で制御しうると仮説を立てた。
目的：ヒストン脱アセチル化酵素6（HDAC6）が、EndMTを促進する内皮細胞におけるTGFβシグナル伝達経路を制御し、静脈血栓症を遅延させるかどうかを明らかにすること。
方法：EndMTにおけるHDAC6の役割を調べるため、内皮細胞を薬理学的阻害剤（TCS20b）で処理し、TGFβおよびトロンビンとともに2、3、5日間培養した。リアルタイムPCRおよびウエスタンブロットを行い、内皮マーカーと間葉マーカーの発現ならびにTGFβシグナル伝達を解析した。VTEの実験モデルを用いて、血栓サイズに対するHDAC6の経時的な影響を検討した。動物は特異的HDAC6阻害剤（tubastatin A）の投与有無で7〜21日間処置した。公開されているRNAseqデータセットの解析により、主要な結果を確認した。群内差および処置差は二元配置分散分析およびTukeyの多重比較で解析した。
結果：間葉マーカーであるcalponinとtransgelinの発現は、TGFβおよびトロンビンにより増加した。興味深いことに、これらの変化はTCS20bの存在下で阻害された。TGFβは、ERK1/2およびHDAC6の活性化を介してこれらの作用を媒介した。in vivoでのHDAC6阻害は、術後7日において対照群と比べて血栓サイズを減少させた。これは、対照動物と比較して、内皮細胞におけるEndMTマーカーであるtransgelinの発現低下と関連していた。FN1-EDAの発現は、in vitroでEndMTと関連し、HDAC6によって制御されることを見出した。このマーカーは、解析したRNAseqデータセットにおいて血栓症とも関連し、さらに再発性DVTの患者において潜在的に関連していることが示された。
結論：HDAC6は静脈血栓症においてEndMTを制御し、血栓の消失を障害することを見出した。さらにHDAC6は、DVTおよびDVT再発と関連する強いマーカーであると考えられるFN1-EDAの発現を制御する。したがって、HDAC6は再発性VTEリスクが高い患者に対する魅力的な治療標的となりうる。
https://doi.org/10.64898/2026.08.27.747544