フックス角膜内皮ジストロフィー（FECD）は、角膜内皮（CE）における疾患であり、角膜内皮細胞（CECs）の喪失とguttae形成を特徴とし、最終的に角膜浮腫と視力喪失を引き起こす。FECDは主として角膜中央のCEに影響し、周辺のCEは温存されるが、この空間的な差異に寄与する基盤メカニズムは不明である。酸化ストレスはFECDの病因における重要な因子としてますます認識されており、CECsは活性酸素種（ROS）、高い代謝活性、紫外線によるDNA損傷から特に損傷を受けやすい。増殖しないCECsの性質と、酸化損傷の蓄積は、FECDの主要な特徴であるCECsの喪失につながり得る。本研究では、角膜のex-vivo標本に過酸化水素（H 2 O 2 ）で酸化ストレスを誘導し、周辺CEと比較して中央領域で細胞死が増加することを観察した。これらの根底にある差異を調べるため、FECDおよび正常の死体提供者から得たCEの中央領域と周辺領域についてバルクRNAシーケンシング（RNA-seq）を実施した。経路解析により、正常およびFECDの両方において、また正常CEとFECD CEの間においても、中央領域と周辺領域の差として、コラーゲンおよび細胞外マトリクスに関与する遺伝子の濃縮が同定された。興味深いことに、長鎖非コードRNA（lncRNA）であるNEAT1が主要な差次的に発現変動する遺伝子として同定され、中央CEでは周辺CEより発現が低く、またFECDでは正常CEより発現が低かった。角膜内皮細胞株およびFECD患者と正常死体からのex-vivo標本を用いて、FECDでNEAT1発現が低下し、H 2 O 2 による酸化ストレスへの感受性が増大することを見出した。さらに、正常およびFECD細胞におけるNEAT1ノックダウンはH 2 O 2 を介した酸化ストレスを増悪させ、NEAT1過剰発現はFECD細胞を保護することを観察した。本研究では、CEにおける遺伝子発現の空間的差異に関する新たな知見として、中央CEにおけるNEAT1発現低下が、FECDにおける酸化ストレス関連の細胞死に寄与し得る可能性を提示する。これらの結果は、FECDの病因と、FECDの病理が中央CEを優先的に侵す理由について新たな洞察を与える。NEAT1シグナル伝達を標的とする抗酸化剤は、FECDの病因発生を予防する新規治療薬として開発できる可能性がある。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748332