左室圧負荷（LVPO）は小児の心血管疾患における一般的な循環動態ストレスであるが、固定的ではなく漸進的な負荷が新生児左室（LV）の発生プログラムをどのように再構成するかは、ほとんど未解明である。本研究では、生後1日目（P1）に腹部大動脈バンディング手術（ABS）を行うことで、漸進的LVPOの新生仔ラットモデルを確立し、100%の生存率を得た。モデルの妥当性は、腹部超音波およびP21からP35にかけての連続血圧モニタリングによって確認され、血流速度と動脈圧の持続的上昇が示された。漸進的負荷が転写に与える影響を調べるため、P3およびP7におけるLVの遊離壁でRNAシーケンスを実施した。P7とP3の間のDEG総数は、正常発生（2,927個）と負荷条件（3,132個）で同程度であったが、主成分分析では、負荷下でLV発生の軌跡が顕著に変化し、質的な再プログラミングが示された。1,550個の共通DEGのうち心筋増殖に対する富化が観察されたが、細胞表現型は分岐した。正常発生ではKi67⁺心筋細胞が減少する一方で、負荷では増殖が漸進的に増大した。重要なことに、正常発生に固有の1,377個のDEGは酸化的リン酸化および代謝経路で富化され、負荷が正常な成熟の合図を鈍らせることを示唆した。逆に、負荷下でのみ発現した1,582個のDEGは血管新生およびVEGFシグナル伝達で富化され、Adam8、Dll1、およびPtgs2の上方制御が検証された。総合すると、本研究の結果は、漸進的LVPOが新生児の心臓を単に障害するのではなく、代謝成熟の停止を通じて心筋細胞の増殖を持続し、正常な成熟を消失させ、代償的血管新生を誘導することで、LV発生を能動的に再プログラムすることを示している。
https://doi.org/10.20944/preprints202609.0117.v1