トール様受容体2（TLR2）は、自然免疫系の多用途なパターン認識受容体であり、病原体関連分子パターン（PAMP）と内因性の危険関連分子パターン（DAMP）の双方を認識する。フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍（MPN）は、必須血小板血症（ET）、真性赤血球増加症（PV）、骨髄線維症（MF）を含む、クローン性造血幹細胞疾患であり、持続性の炎症と血栓症リスクの増大を特徴とする。調節不全となったTLR2シグナル伝達は、この慢性的な血栓性炎症状態の重要な媒介因子となり得ることが示唆されている。われわれのグループおよび他の研究者らの知見は、TLR2がMPNにおいて炎症性サイトカイン産生、血小板—白血球相互作用、内皮機能障害、血栓性合併症の促進に特に重要な役割を担う可能性と整合する。われわれの知見はまた、JAK/STATの恒常的活性化に加えて、NF-κBを介した炎症促進シグナル伝達がMPNの病因に実質的に寄与するという証拠とも一致する。本総説では、TLR2の生物学を包括的に概説し、MPNの血栓性炎症環境への寄与を検討する。特に、バイオマーカーおよび治療標的としての有用性の可能性に重点を置く。JAK1/2阻害薬であるルキソリチニブは、JAK2変異を有するMPN、特にPVおよびMFにおいて、症状負担と脾腫を著明に低減する。しかし、CALR変異またはトリプルネガティブETでは有効性が限られる。この治療反応の差異は、下流シグナル伝達経路の分岐を反映している可能性があり、また調節不全となったTLR2シグナル伝達に関連している可能性もある。さらに、MPNにおける過活動なTLR2シグナル伝達は、ルキソリチニブが血栓性炎症反応を十分に抑制できないことを説明し得る。したがって、将来のMPN試験に向けては、TLR2を標的とする併用治療とルキソリチニブの併用が、より有効な治療戦略となる可能性がある。
https://doi.org/10.20944/preprints202609.0011.v1