トポテカンは、トポイソメラーゼ1（TOP1）を阻害することで、さまざまな悪性腫瘍に対して広く用いられている。トポテカンはDNAに結合した切断複合体中のTOP1を捕捉し、これがチロシル‑DNAホスホジエステラーゼ1（TDP1）により修復され得る可能性がある。TDP1を阻害するウスニン酸誘導体OL9‑116は、トポテカンの抗腫瘍効果を高め、併用療法の有望な補助療法となる。しかし、トポテカンと併用した場合の安全性および最適な投与スケジュールはいまだ特定されていない。AmesおよびCBMN試験、ならびにエピジェネティックに抑制されたGFP遺伝子をもつHeLaトリコスタチンA誘導細胞を用いて、OL9‑116が遺伝毒性およびエピジェネティックな影響を示さないことを明らかにした。腹腔内投与は、経口（胃内）投与よりも高いバイオアベイラビリティを与えることが分かった。RShM‑5子宮頸癌モデルでは、臨床的に関連する低単回用量レジメンにおける反復トポテカン投与は、単回投与よりも効果的であり、さらにOL9‑116のTmaxでのトポテカン追加により腫瘍増殖抑制が強化された。Lewis肺癌モデルでは、OL9‑116–トポテカン併用により原発腫瘍量と肺転移が減少し、抗腫瘍効果と抗転移効果の双方が増強された。血液学的パラメータ、肝臓および脾臓の指標のモニタリングでは、臨床的に有意な全身毒性は認められなかった。加えて、末梢血パラメータは、トポテカン単剤投与と比べてOL9‑116–トポテカン併用で改善した。総合すると、これらの結果は、トポテカンとの併用において有望で安全なTDP1阻害薬としてOL9‑116を支持する。
https://doi.org/10.20944/preprints202608.2326.v1