背景 エクトヌクレオチド・ピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ3（ENPP3/CD203c）は主として肥満細胞および好塩基球のマーカーとして研究されている。細胞外ATPを枯渇させることで、肥満細胞および好塩基球の過剰な活性化を防ぎ、その結果として炎症やアレルギー反応を低減する。近年の知見では、Enpp3がSTING活性化およびIFNを介したプロ炎症に関与する別の分子であるcGAMPも枯渇させうることが示されている。免疫以外の細胞におけるEnpp3の役割については依然として不明な点が多いが、いくつかの報告では健常組織や腫瘍における発現が述べられている。
方法 エンpp3の発現レベルおよび予後指標としての価値を、乳がんに加えて卵巣がん、前立腺がん、結腸がんについて、in silico解析により検討した。ENPP3発現は、乳がん患者のホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍試料における免疫組織化学および、マウスの乳腺がん細胞株におけるウエスタンブロットで評価した。EGFRリガンドで処理し、EGFR/HER2軸を刺激した。CRISPR/Cas9により、Enpp3プロモーター制御下でGFP配列を導入した、マウス由来の乳腺がん細胞株を作製した。GFP陽性および陰性細胞をソートし、ENPP3発現に関連する遺伝子および経路を同定するために遺伝子発現プロファイリングを行った。最後に、肥満細胞を持たないWshマウスの脂肪パッドへ野生型およびEnpp3ノックアウト細胞を移植し、腫瘍の増殖を評価したのち、免疫組織化学でさらに解析した。
結果 我々は、HER2陽性細胞が乳がん患者の試料において高いレベルのENPP3を発現することを示す証拠を提示する。さらに、in vitroモデルにより、HER2発現およびEGFR刺激がEnpp3の上方制御をもたらすことを確認した。ENPP3発現に関与しうる経路を同定し、in vivoではEnpp3の欠如が腫瘍の成長および、顕著な上皮間葉移行表現型をもつ腫瘍の発生を促進することを示した。最後に、HER2陽性乳がん患者の小規模コホートでは、ENPP3発現が再発までの生存期間の延長と相関することを見出した。
結論 免疫抑制的な役割があり得るにもかかわらず、本研究の結果は、乳がんにおいてHER2がENPP3の発現を促進し、その発現は良好な予後価値を備えるという考えを支持する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.747828