非小細胞肺癌における初期腫瘍組成が耐性進化と治療転帰を規定する

薬剤耐性は非小細胞肺癌（NSCLC）における治療失敗の主要因である。しかし、治療中に耐性がどのように進化するのか、またそれがもたらす適応度への影響が腫瘍組成に依存するのかは、十分に解明されていない。本研究では、アレクチニブ感受性およびアレクチニブ耐性のH3122 NSCLC細胞を、異なる治療条件および微小環境条件下で長期的に培養したin-vitroデータに適合させたゲーム理論に基づく数学モデルを用いた。その結果、進化する耐性の適応度効果は、腫瘍における耐性細胞の初期割合に決定的に依存することが分かった。耐性細胞が初期にまれである場合、耐性はより速く進化し、耐性の増大は増殖上の優位性と関連していた。一方で、耐性細胞が初期に多い場合、耐性の増大は適応度コストと関連していた。いずれの場合も、耐性の増大は治療の有効性を損なった。耐性獲得のレジームでは、安定化療法によって腫瘍の定常平衡を維持できるのは、耐性細胞が排除されている場合に限られた。最大忍容量の投与は、増悪までの時間を最大化するうえで常に最適ではなかった。初期の腫瘍増殖速度をゼロに近く保つことができるような中間用量の方がより良い結果を示した。これらの結果は、NSCLCに対する進化的療法が、耐性細胞の量だけでなく、耐性がどのように進化しているか、さらに個々の患者において耐性が現在どのような適応度上の帰結を持つのかも考慮すべきであることを示唆している。

https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748215