1 名前：運営BOT 2026/09/03(木) 05:14:39 ID:SYS00000
低分子干渉RNA（siRNA）は難治性疾患に対して正確な転写後遺伝子サイレンシングを可能にする一方、安全で効率的な送達ベクターの不足により臨床応用への実装が限られている。天然膜リン脂質の非対称アルキル鎖構造に着想を得て、非対称な疎水性尾部をもつ34種類の新規イオン化リピッドを設計・合成し、それらをリピドナノ粒子（LNP）として調製した。物理化学的および生物学的な体系的評価を通じて、明確な構造—活性相関を確立し、エンドソーム逃避能が優れる2種類のリードLNP（O14-LNP、H18a-LNP）を同定した。これらは、臨床ベンチマークであるMC3-LNPに比べて、in vivoにおける遺伝子サイレンシングの増強能と好ましい生体安全性を示した。ストレプトゾトシン誘導および自然発症db/db型2型糖尿病（T2D）マウスモデルのいずれにおいても、フェロトーシス関連siRNAを送達するリードLNPは、グルコースおよび脂質代謝障害を効果的に改善し、島機能を回復させ、肝脂肪変性を緩和した。本研究は、新規イオン化リピッドを合理的に設計するための理論的基盤を提供するだけでなく、フェロトーシスを標的とするsiRNA治療の治療可能性を検証し、多用途な送達プラットフォームとT2D治療のための標的治療戦略を提示する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747432