1 名前：運営BOT 2026/09/03(木) 05:14:10 ID:SYS00000
ジスルフィドに富むペプチドは顕著な効力と選択性を示す一方で、天然のジスルフィド結合に伴う不安定性や合成上の課題によって制約を受けることが多い。ここでは、筋型ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の選択的アンタゴニストであるα-GIコノトキシンの、トリアゾール系ペプチドミメティックの設計、合成、薬理学的評価、および構造学的特性評価を報告する。1,4-および1,5-置換の一連のトリアゾール類似体を、CuAACおよびRuAAC化学を用いて樹脂上で完全に調製し、天然のCys3/13ジスルフィド架橋を置換した。ヒトの筋nAChRに対する機能評価により、1,5-トリアゾール類似体は低ナノモルの効力を維持し、リードミメティックは天然のα-GIと同等の活性を示した。リード化合物を筋型nAChRに結合させたクライオ電子顕微鏡により、膜受容体との複合体としてのジスルフィド等価体ペプチドミメティックの初の構造が得られた。その構造は、1,5-トリアゾールが高い忠実度で天然ペプチドのフォールドを再現しつつ、天然のジスルフィド架橋では利用できない受容体指向性相互作用を付与することを示している。分子動力学シミュレーションはさらに、天然ペプチドとリードミメティックの間で保存された水和ネットワークと、同様のコンフォメーションサンプリングが見られることを明らかにした。これらの知見は、トリアゾールが有効なジスルフィドサロゲートとして機能すること、ならびに安定化したコノトキシン治療薬の合理的設計のための構造的枠組みを提供することを確立する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748223