内皮機能不全は多くの血管病態の特徴であり、血管微小環境内のメカノバイオロジカルな力の影響を強く受ける。せん断応力の効果は広く調べられてきたが、高い静水圧が内皮接合部の組織化をどのように調節するのかという機序は、ほとんど検討されていない。ここでは、低いせん断応力（1.4 dyne/cm2）と高い静水圧（約3972 Pa）の併合作用が内皮接合部ダイナミクスに及ぼす影響を調べるために、マイクロ流体プラットフォームを用いた。高い静水圧はVE-カドヘリン接合部の顕著なリモデリングを誘導し、せん断応力のみの条件と比べて、鋸歯状で指状の構造の形成を特徴とし、YAP1核内局在の増加を伴い、さらに細胞質内におけるYAP1-VE-カドヘリンの共局在が減少した。さらに、高い静水圧は、アクチンアダプタータンパク質であるEPS8の細胞質内蓄積の増加と、細胞質内におけるEPS8-VE-カドヘリン共局在の増加も示した。これらの観察は、内皮透過性の増加およびTHP-1単球接着の亢進という機能的変化を伴い、動的な接合部再編に結びついたメカノセンシティブ経路の活性化を示唆した。高い静水圧下でPI3Kを阻害すると、VE-カドヘリンのパターニングが薄くなり、細胞質内EPS8-VE-カドヘリン共局在が増加したことから、接合部組織化の制御におけるPI3Kシグナル伝達の重要な役割が示された。興味深いことに、Yoda1によるPiezo-1の活性化は状況依存的な効果を示した。せん断応力のみの条件では、Yoda1はYAP1の核内移行を促進し、YAP1-VE-カドヘリン共局在を低下させ、内皮透過性を増加させたが、せん断応力のみの条件と比べてTHP-1接着には顕著な影響を与えなかった。対照的に、高い静水圧条件では、Yoda1は内皮透過性とTHP-1接着の双方を有意に低下させつつ、YAP1-VE-カドヘリン共局在を増加させ、YAP1核内蓄積を減少させた。総括すると、これらの知見は、VE-カドヘリン、YAP1、EPS8を協調的に制御することで、内皮バリアの完全性と、接着性に関連した内皮活性化を調節する、高い静水圧-Piezo-1-PI3Kシグナル伝達軸を、従来十分に評価されていなかったこととして明らかにするものである。これらの結果は、高い静水圧を、せん断応力のみとは異なる独自のメカノバイオロジカル刺激として位置づけ、微小血管障害の機序に関する新たな洞察を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748221