背景と目的：感染症における治療転帰を予測するには、薬剤効果、病原体ダイナミクス、宿主免疫の相互作用を考慮する必要がある。薬理学的アプローチと免疫学的アプローチを単一のシミュレーション環境へ統合することは、理論と実装の両面で基本的な課題として残っている。本研究の目的は、これらのプロセスを結合したマルチスケールなin silicoフレームワークを開発し検証し、それぞれの細菌クリアランスへの寄与を定量化することにあった。
方法：薬剤—宿主—病原体相互作用（DHPI）フレームワークを提示する。本フレームワークは、3つの独立した機械論的構成要素から成る。すなわち、薬剤の体内動態を記述する生理学的薬物動態モデル、薬剤によって誘導される細菌殺傷を記述する薬物動態—薬力学モデル、そして免疫応答を表す確率的エージェントベースモデルである。連続的な濃度プロファイルをエージェントベースの時間グリッド上で時間平均し、細菌の表現型状態に割り当て、その結果を各エージェントの殺傷確率へ変換することで、各ステップにおいて薬剤媒介死と免疫媒介死を別々に記録できるようにする。フレームワークは、症候性肺結核のシミュレーションに適用した。表現型に特異的な薬剤有効性パラメータは、8週間の600 mgリファンピシン単剤療法に関する既存の臨床データからApproximate Bayesian Computationによって推定し、分離した時間窓における独立な早期殺菌活性データで検証した。
結果：較正したフレームワークは観測された細菌負荷の低下を再現し、最初の1週間における報告された早期殺菌活性とも一致した。症候性患者の仮想コホートでは、60日間の治療コースにおける総細菌排除に対して、薬剤媒介の殺傷が81–88%、免疫媒介の殺傷が12–19%を占めた。一方で、休眠状態で肉芽腫内に封じ込められた画分は、最初の週に0.20–0.29であったものが治療完了時に0.85–0.89へと増加した。最大50年に及ぶ追跡では、臨床的治癒に到達した患者は、臨床的失敗または死亡へ進行した患者よりも治療期間中により多くのメモリーリンパ球を蓄積していた。さらに、最終転帰は初期の疾患ステージよりも、治療中に生じた免疫変化に依存していた。
結論：本結果は、DHPIフレームワークが患者で観測される治療ダイナミクスを再現でき、治療が宿主免疫応答とその後の疾患経過をどのように再構築するかを解析可能にすることを示す。薬剤—宿主—病原体相互作用を明示的に表現することにより、in silico治療シミュレーションのための機構論的基盤と、抗菌薬治療に伴う長期的な免疫への影響を研究するための基盤を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.744418