膵管腺癌（PDAC）は代謝の深刻な再配線と、DNA損傷に対する治療抵抗性を示す一方で、代謝経路がゲノム維持をどのように制御するかは十分に理解されていない。ヘキソサミン生合成経路（HBP）は、UDP-GlcNAcの産生を通じて栄養状態をタンパク質グリコシル化に統合するが、DNA損傷応答（DDR）調節における役割は不明である。ここでは、HBP酵素であるホスホグルコムターゼ3（PGM3）の阻害が膵癌細胞のDNA修復能を低下させることを示す。トランスクリプトーム解析と機能解析により、選択的PGM3阻害薬FR054は、ゲムシタビン誘導の複製ストレスを増幅し、ATR-CHK1およびATM-CHK2チェックポイントシグナル伝達を破綻させ、ホモロガス組換えを選択的に損なうことが明らかになった。グリコプロテオミクスによって、AAA+ ATPaseのRUVBL2が主要な代謝-DDR結節点であることが同定された。ゲムシタビンはRUVBL2のO-GlcNAシル化を増加させ、Walker Aヌクレオチド結合モチーフ内の修飾残基としてThr81が同定された。構造モデリングでは、Thr81のO-GlcNAシル化はATP-Mgの結合を損なうことなくRUVBL1-RUVBL2複合体を安定化すると予測された。PGM3阻害およびThr81変異は同様に、ATRおよびATMの量を低下させ、持続的なDNA損傷を促進し、チェックポイントシグナル伝達とゲノム安定性を維持する上でのRUVBL2 Thr81 O-GlcNAシル化の役割を支持した。その結果として、PGM3阻害はBRCAness様状態を誘導し、PARP阻害に対する膵癌細胞の感受性をin vitroおよびin vivoで高めるだけでなく、電離放射線に対しても感受性を高めた。これらの知見は、タンパク質グリコシル化とゲノム維持を栄養感受性に結び付ける機構を明らかにし、HBP依存的なDNA修復を膵癌の実行可能な脆弱性として提示する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.746486