慢性痛はしばしば、調節不全となった中脳皮質辺縁系ドパミンおよびκオピオイド受容体（KOR）シグナル伝達に起因して、ネガティブ情動と動機づけの低下を伴う。前臨床モデルでは脳内でのKORアンタゴニストによる拮抗が痛み誘発性のネガティブ情動を阻止する一方で、全身投与のKORアンタゴニストは末梢における望ましくないオフターゲット作用を引き起こし得るため、臨床的有用性が制限される。これに一致して、持続的な炎症性疼痛を有するラットにおいて、KORアンタゴニストであるノルビナルトルフィミン（NorBNI）の全身投与が動機づけの低下を悪化させることを見出した。我々は、中枢におけるKOR拮抗を最大化しつつ、末梢でのKOR拮抗を最小化することが、これらの制約を克服し得ると仮定した。これを検証するために、鼻から脳への選択的デリバリーを可能にする、イン・サイト形成性ムコアドヒーシブ・ヒドロゲルに組み込んだ鼻腔内リポソーム化NorBNI製剤（Nor–BNILV–HG）を設計した。Complete Freund′ｓ Adjuvant（CFA）によって作製した炎症性疼痛ラットにおいて、その物理化学的特性と機能的有効性を評価した。NorBNI封入リポソームは高い薬物封入効率、ナノメートルサイズ、および鼻腔内投与に適した表面電荷を示した。選択した温度応答性ヒドロゲルは、適切なゲル化特性と、薬物の持続的放出を可能にする性質を示した。鼻腔内投与によるNorBNI–LV–HGは、腹腔内投与と比較して全身でのNorBNIレベルがごくわずかであった。in vivoマイクロダイアリシスにより、NorBNI–LV–HGが側坐核（NAc）におけるドパミン放出の、KORアゴニスト誘発的低下を阻止することを示し、機能的な中枢KOR遮断が確認された。行動学的にも、鼻腔内NorBNI–LV–HGは、痛みによって生じるスクロース動機づけの障害を軽減した。重要な点として、全身性NorBNIとは異なり、痛みのない動物においてNorBNI–LV–HGを反復鼻腔内投与しても機械的侵害受容閾値は変化しなかったことから、この戦略が望ましくない末梢の侵害受容作用を抑制し得ることが示された。これらの結果を総合すると、鼻腔内NorBNI–LV–HGは、全身曝露とオフターゲット作用を最小化しつつ機能的な脳内KOR拮抗を達成することが示される。したがって、KORアンタゴニストの選択的な鼻から脳へのデリバリーは、痛みによる情動および動機づけへの影響を予防し、場合によっては逆転させ得る有望な治療戦略であり、全身性KOR治療に関連する主要なトランスレーショナルな障壁を克服する可能性がある。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747378