複製に関連する誤りは、時間の経過とともに新しく合成された鎖にDNA損傷が蓄積する原因となりうる。幹細胞のような特定の状況では、テンプレートとして用いられる不死化鎖を保持することで、一方の娘細胞を多能性の状態に維持しつつ、損傷側の終末分化と相関する。体細胞では、分裂後にDNA損傷がどのように分布するかは不明なままである。ここでは、単一の細胞分裂サイクルにおいて生じるDNA損傷マーカーgH2AXの非ランダムな分配の機構を明らかにした。RPE-1、BJ、hCEC D29、および線維芽細胞で、S期への移行時にヒドロキシウレア（HU）によって複製ストレスを与えると、その後のG1において、解析したいずれのがん細胞株でも観察されなかった、再現性のある非ランダム分配（NRS）としてgH2AXのNRSが示された。注目すべきことに、Rループの除去は、RNaseH1を全体的に過剰発現させる場合でも、セントロメアにのみ排他的に標的化する場合でも、NRSを示す細胞の割合を低下させた。これは、セントロメアのDNA-RNAハイブリッドが損傷のNRSに寄与することを示す。以前の証拠、すなわちセントロメアのクロマチン攪乱がRループを引き起こすという知見と整合的に、ヒストンH3バリアントであるCENP-Aを迅速に除去すると、損傷とNRSが生じるが、HU単独よりも低い程度であった。これは、娘細胞が分裂期の出口後に示すセントロメアのRループと損傷のNRSには、追加の機構が寄与していることを示唆する。機構的には、Rad51の触媒活性を化学的に阻害すると、総損傷細胞数は変化しないにもかかわらずNRSが有意に低下した。これは、同一のクロマチドにのみgH2AXが蓄積することへの関与として相同組換え（HR）経路が関わることを意味する。次に、そのことは紡錘体—キネトコアに測定可能な長さの非対称性を生じさせ、機械的および／またはエピジェネティックなシグナルを介して、分裂中期のプレート上で姉妹クロマチドの配向に影響し、分配を偏らせる。総合すると、我々は、セントロメアのRループ、Rad51の活性、紡錘体ダイナミクスにより影響される、分裂期におけるDNA損傷の複製誘導的な非対称分配を見いだした。これにより、娘細胞の細胞運命、染色体およびゲノム安定性への影響が示唆される。
https://doi.org/10.64898/2026.08.31.748202