目的 白色煙霧吸入損傷（WSI）は、重篤な急性肺障害を引き起こすが、現時点で特異的治療法は利用できない。スフィンゴ脂質代謝は肺の炎症に関与することが示唆されているものの、WSIにおける転写制御の全体像は未解明である。本研究の目的は、WSIに関連するスフィンゴ脂質代謝関連の主要遺伝子を同定し、その制御機能と治療可能性を評価することである。
方法 WSIのラットモデルを作製し、統合的バルクRNAシーケンス、加重遺伝子共発現ネットワーク解析（WGCNA）、単一細胞RNAシーケンス（scRNAseq）を実施して、差次的に発現するスフィンゴ脂質代謝関連遺伝子（DESRGs）をスクリーニングした。4種類の中心性アルゴリズムを用いたタンパク質間相互作用（PPI）ネットワークによりハブ遺伝子を優先付けた。in silico遺伝子ノックアウトおよび分子ドッキングにより制御機能を評価し、潜在的な薬剤候補を同定した。
結果 DNA複製および細胞周期経路に強く富む22個のDESRGsを同定したが、典型的なスフィンゴ脂質代謝過程はむしろ優位ではなかった。PPIのコンセンサスにより、3つのハブ遺伝子—Top2a、Ttk、Ccna2—が優先された。これらのうちTop2aは上皮細胞で最も高い発現を示し、煙曝露後に有意に低下していた。scRNAseqは免疫細胞の浸潤と上皮分化の軌跡を示した。仮想ノックアウトでは、Top2aの枯渇が転写全体の最大分画（約0.4%）に影響し、リソソーム生合成、自然免疫、貪食、および脂質分解に富むことが示された。分子ドッキングでは、Top2aに対する高親和性リガンドとしてサリドマイドが同定された（Vinaスコア：-8.5 kcal/mol）。
結論 本多層オミクス統合の枠組みにより、Top2aがスフィンゴ脂質関連の炎症からWSIにおける上皮応答を結び付ける中心的な制御ハブであることを明らかにし、サリドマイドを薬剤転用の潜在候補として提示した。これらの知見は、今後のトランスレーショナル研究に向けた優先標的を提供する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.26.747407