系統に限定された転写プログラムは細胞同一性を確立し得て、がんでは選択的依存性を生み出し得る。ここでは、転写コアクチベータOCA-T1をコードするPOU2AF2を、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の一部における重要な系統特異的依存性として同定する。汎がん依存性解析と患者コホートでは、遺伝学的に攻撃的なDLBCLにおいてPOU2AF2発現が高いことが示され、その枯渇はin vitroおよびin vivoで腫瘍増殖を著しく抑制する。機序として、POU2AF2はB細胞系統を規定する転写因子POU2F2（OCT2）と協調し、クロマチンへの直接的な関与を通じてリンパ球活性化遺伝子プログラムを活性化し、悪性の転写ネットワークを維持する。さらに、B細胞受容体シグナル伝達の下流でPOU2AF2発現を駆動する、系統特異的転写因子TCF3とヒストンメチル基転移酵素SET1A-COMPASSから成る主要なエピジェネティック調節軸を同定する。単一細胞トランスクリプトーム解析では、POU2AF2がin vivoでB1 B細胞のinnate-like集団を標識し維持することが示され、これはリンパ腫の有力な起源細胞である。これらの知見により、TCF3/SET1Aのエピジェネティックネットワークによって制御される、系統に限定されたPOU2AF2/POU2F2転写モジュールが、innate-like B細胞の同一性とDLBCLにおける悪性適応の双方を維持することが明らかになる。本研究は、これまで認識されてこなかった系統特異的転写依存性を明らかにし、POU2AF2および関連する調節回路を攻撃的なB細胞悪性腫瘍に対する治療標的として提示する。
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748132