眼圧（IOP）の上昇と加齢は原発開放隅角緑内障（POAG）の主要な危険因子であるが、加齢がIOP調節に及ぼす影響は十分に解明されていない。年齢に伴う変化により、トラベキュラー・メッシュワークとシュレム管（SC）との境界における房水流出（AHO）抵抗が増大することが予測されるにもかかわらず、IOPは加齢に伴う予測変化が示すような狭い範囲に維持されており、AHO恒常性が加齢中に保持されるための代償機構の存在が示唆される。マウスの眼角組織に対する単一細胞RNAシーケンスにより、高齢マウスではSC内皮細胞の免疫調節的な転写再プログラムが明らかになった。一方、マウスおよびヒトの画像解析では、加齢に伴ってSCサイズの低下と、SC周囲のマクロファージ集積の増加が観察された。リガンド-レセプター解析から、高齢ならびにTie2ヘテロ接合体欠損マウスでは、マクロファージからSCへのVEGFA-VEGFRシグナル伝達が増強されることが予測された。これは血管ストレスおよび緑内障リスクを反映する独立したモデルである。CX3CR1陽性マクロファージにおいてVegfaを欠失させると、9か月齢の野生型マウスでIOPが上昇し、房水流出能が低下した。すなわち、マクロファージ由来のVEGFAがAHO恒常性を支持することが示された。Tie2ヘテロ接合体欠損は、SC周囲のマクロファージ集積を含む、加齢に関連した主要なSCニッチ変化を再現した。一方で、遺伝子治療によりTIE2活性を高めると、野生型マウスは加齢に伴う変化から保護された。以上より、本研究はSC周囲のマクロファージ由来VEGFAを、加齢ならびに血管ストレス下でAHO恒常性を維持する代償機構として位置づけ、SC機能とIOP調節を保持する治療戦略としてTIE2活性化を支持するものである。
https://doi.org/10.64898/2026.08.20.746006