タウの細胞内取り込みと伝播は、アルツハイマー病を含むタウオパチーの中心的特徴であり、エンドサイトーシス受容体である低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1（LRP1）によって媒介される。先行研究ではLRP1がタウの結合および内部化に関与することが示唆されているが、この相互作用の生化学的性質と、治療標的としての適切性は未だ十分に定義されていない。ここでは、タウ―LRP1相互作用を解明し、低分子モジュレーターを同定するための定量的でスケーラブルな枠組みを確立する。LRP1のリガンド結合ドメイン4（BD4）を設計・精製した。BD4はタウ相互作用を媒介する主要領域である。さらに、蛍光偏光、分割ルシフェラーゼ補完、時間分解FRETを含む複数の直交的アッセイを開発し、タウおよび既知のペプチドリガンドに対するLRP1―BD4相互作用を測定した。アッセイ形式をまたいで、ナノモル範囲で一貫した結合親和性を観察し、タウ、受容体関連タンパク質（RAP）、およびペプチドリガンドによる競合的置換を示した。これにより、結合インターフェースの重なりが支持される。これらのプラットフォームを活用して、高スループットスクリーニングを行い、LRP1―BD4―タウ相互作用の候補阻害剤群を同定した。選抜化合物は細胞アッセイでタウ取り込みを低下させ、タウおよびペプチドリガンドによる競合的阻害と同様の表現型を示した。本研究は、LRP1―BD4―タウ相互作用を生化学的に解釈可能で、薬剤化可能なインターフェースとして位置づけるとともに、機構的な特性解析から細胞内での機能的アウトカムへと接続する統合的探索パイプラインを確立する。これらの成果は、LRP1を介したタウ取り込みを標的とする治療戦略の開発に向けた基盤を与える。
https://doi.org/10.64898/2026.06.24.733881