知識ベースのポテンシャル（KBP）は、タンパク質―リガンド相互作用のスコアリング関数として、最も信頼性が高く解釈可能である一群のものに残っているが、多くのものには二つの構造的制限がある。それらは、各タンパク質原子の周囲の空間が等方的であると仮定し、相互作用に条件づけられた参照状態が、優先的に空のままにされる領域を表現できない。ここでは、これらの両方を克服する全原子の異方性KBPであるDESPOT（Direction-Enhanced Scoring POTentials）を導入する。DESPOTは、ハイブリダイゼーションと結合環境から、原子を等方的、軸対称、完全に異方性の対称性クラスへ分類し、その対称性に従って周囲の相互作用空間を離散化する。位置平均化された参照状態を採用し、ボイド（空隙）リガンド原子タイプを用いることで、タンパク質原子の周りの任意の点について、その点が特定のリガンド原子タイプによって占有される確率、または優先的に空のままにされる確率を学習する。これはリガンド非依存の記述であり、立体的排除を自然に符号化する。この占有条件付きポテンシャルは、リガンド原子の正確な原子レベルの配置を捉える。これを、補完的な幾何学条件付きの残基レベルの定式化（DESPOT-screen、KORP-PLの精神に則る）と組にし、さらに二つの逆ボルツマンスコアを統合してコンセンサススコアDESPOT-comboとする。CROWNデータベースから引き出したエネルギー最小化済みのキュレート済み複合体110,943件から導出し、CASF-2016ベンチマークで評価したところ、DESPOTは競争力のあるスコアリング能力（Pearson r = 0.61）を達成し、DESPOT-comboはドッキング能力において最先端の性能（トップ1成功率89.5%）を示す。異方性DESPOTのすべての変種は、等方性KBPおよび確立された経験的スコアリング関数よりも仮想スクリーニングで有意に優れている。異方性は、幾何学的に不自然なポーズを棄却するうえで決定的であり、DESPOTの原子レベル精度と残基レベルスコアが持つ暗黙の柔軟性許容性を統合することで、タスク間で最も一貫した性能が得られる。同じ占有条件付きポテンシャルは空のグリッド上でも評価できるため、DESPOTは分子相互作用場も生成し、ポーズスコアリングと方向を意識した結合部位の特徴付けを、単一の解釈可能なモデルの中で統一する。
https://doi.org/10.64898/2026.03.31.714140