軽度外傷性脳損傷（mTBI）は、しばしば長期にわたる気分障害や動機づけ欠損を引き起こし、生活の質を大きく低下させる。神経ペプチドである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（PACAP）は神経保護作用が知られており、神経学的疾患で欠乏していることが多いが、mTBIの長期的影響を気分回路の観点から予防する役割は不明である。我々の先行研究では、げっ歯類モデルにおける反復的閉鎖頭部mTBIによって、外側手綱核（LHb）が損傷後の障害の重要な領域であることが示された。これらの障害は、mTBIによるLHbの過活動および気分関連の行動学的欠損によって特徴づけられる。本研究では、新規なPACAPタイプI受容体（PAC1R）作動薬TES2320が、これらの長期的なmTBIの影響を予防または治療し得るかを検討した。本薬剤は、PACAPの切断型糖誘導体に基づいており、安定で脳移行性を有する。RNAscopeを用いて、まずmTBIがLHb内でPACAP mRNAを持続的かつ広範に低下させることを見出し、mTBIに関連したLHb回路におけるPACAPシグナル伝達欠損の可能性を示した。次に、若年成体オスのマウスで2つの介入戦略を用いた。すなわち、損傷直後に投与する早期介入、ならびに損傷後1か月に単回投与する後期介入である。損傷後1か月に、LHb活動とセルフケアのグルーミング動機づけを測定した。早期および後期のいずれのPAC1作動薬介入も、mTBIによって生じるLHbの自発的な律動活動の増加と過興奮をほぼ完全に正常化した。しかし、mTBIマウスで観察されるグルーミング開始の遅延が改善したのは早期介入のみであった。残念ながら、単回の後期PAC1R作動薬投与はグルーミング遅延を反転できないだけでなく、治療後24時間に総グルーミング行動を有意に低下させた。この結果は、後期のPAC1R作動薬投与がグルーミングに対する潜在的な行動学的副作用を持ち得ることを示唆する。総合すると、本研究の結果は、早期のPAC1R作動薬介入が、LHbの過活動および関連する動機づけ欠損を効果的に予防することを裏づける。これは、おそらくLHbおよび関連回路における持続的なPACAPシグナル伝達欠損を回復することによるものである。本前臨床研究は、新規なPAC1R作動薬が、mTBI関連のうつ状態および報酬に対する回路機能不全に対する有用な予防的治療となり得るという強い証拠を提供する。
https://doi.org/10.64898/2025.12.05.692609